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仿制药开发于逆向工程--仿制药与原研药品的一致性

2017-07-03 13:45:35 weik www.shkangli.com 点击数:

众所周知,随着国家局对药品质量的重视以及供给侧改革的要求,2014-2015年出台了大量政策和指导原则,旨在提高药品品质,尤其是仿制药与原研药品的一致性(一致性评价),要求对 2007年 10 月 1日前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药口服固体制剂,在 2018 年底之前完成一致性评价,对于手里握有大量仿制药批文的企业是一个巨大冲击,二次开发成了目前药企的重心工作。本文拟从逆向工程阐述仿制药研发思维及路线,如何建立有效快捷的开发计划。仿制药需要创新吗?

可能大家都遇到过这些情况,原研是片剂,由于味苦采用了包衣,而仿制者嫌包衣麻烦,为了掩味遂采用了胶囊剂型;还有原研为普通片,由于原料溶解性差仿制者为了提高吸收,设计成分散片,加以大量崩解剂,并冠之以创新。而时至今日,即使原研药的专利保护早早过期,如阿司匹林,盐酸二甲双胍等,原研药在中国市场的销售额仍然远远领先国内各仿制药药企的总和,是我们创新还不够吗?不,正是因为创新不适用与仿制药开发导致的结果。国外知名药企,在培育出自己的明星药前,必定经过了大量筛选试验,投入数十亿美金分析了各种可能性,最后才确定了最佳方案,如此,我们去仿制,为何还要改变?模拟原研,尽可能在所有特性上接近原研,才是仿制药的正确途径。

什么是逆向工程?逆向工程(又称逆向技术),是一种产品设计技术再现过程,即对一项目标产品进行逆向分析及研究,从而演绎并得出该产品的处理流程、组织结构、功能特性及技术规格等设计要素,以制作出功能相近,但又不完全一样的产品(百度百科)。印度之所以能成为世界仿制药药房,最主要的并非其政府的强制仿制政策,而是印度的仿制药质量确实过硬,不仅外观相似,其处方组成,工艺,单位重量均力求和原研一样,这就保证了与原研PK 和 BE 一致。而印度正是采用逆向研究,如同剥丝抽茧般接近原研,如用液相技术分析原研中的辅料组成,而后进行比例调整,达到和原研相似的溶出特性。逆向研究并非能100%和原研一致,这也是不可能做到的,而要做到关键指标上和原研一致,逆向研究不失为一个有效,快捷的方式,何乐而不为?

 

如何仿制药进行逆向研究?


1、调研

这就不必多说了,工欲善其事,必先利其器。现在欧美日的药监局数据库均是对中国开放的,找到原研的资料,不难。重点关心原研药的处方成分,单位重量,外观,原料晶型,辅料型号,包装材料以及其临床和药代动力学参数等。日本请参考IF,美国请参考 label,欧盟请参考 Scientific Discussion 以及 SUMMARYOF PRODUCT CHARACTERISTICS,此外,查询专利亦是了解原研信息的有效途径。具体查询路径网上已经多见于文,此处不再赘述。

2、剖析

在充分调研资料后,会让工作事半功倍,而逆向研究,亦会让工作速度**提高,篇幅所限,以下从制剂角度介绍逆向研究的几个简单技术应用,供大家参考:

2.1 比例分析  

现在大部分的原研药均能查到处方成分,但是要知道处方比例就很难,这也是原研药的机密之一,因此就必须想尽一切办法,笔者曾仿制一款原研药,经查询欧盟Scientific Discussion 得知处方成分为微晶纤维素,乳糖,二氧化硅,硬脂酸镁,滑石粉,主药占 5%。。从处方功能上判断,二氧化硅,硬脂酸镁,滑石粉作为助流及润滑剂,比例总和应不超过5%,扣去 5%主药,微晶纤维素,乳糖作为稀释剂,比例应在 90%以上。故如确定微晶纤维素、乳糖的比例,等于给仿制药打了个基础处方,笔者通过以下方式确定了两者的比例范围: 

由上表可知,原研处方的乳糖比例应在 50%-70%之间,故在设计筛选试验时应把范围设计在此范围内,进一步优化处方。当然,不同处方会有不同的研究手段,需要在试验中细心观察,反复论证。

2.2 溶出行为分析  

大多数制剂开发员认为,溶出仅仅是分析人员的事,我只要钯处方做出送检,符合4 条溶出曲线就可以,但是殊不知溶出亦是制剂研究一个很好的工具,说不定还可以启发灵感。举个例子,有一原研药,主药易溶于4 种溶出介质,虽然自研采用和原研同一处方,但四种介质溶出曲线不如原研药,最终溶出比原研低了 10%。经反复观察原研的溶出外观发现,原研在溶出杯里崩解的时候,是细小颗粒,而自研品则是**颗粒,判断原研可能是采用粉直压制得,而自研采用湿法制粒而导致颗粒**溶出下降,在自研也采用粉直压后,溶出曲线和原研完全一致。此外,观察溶出崩解的情况,也可以预估原研处方的比例,笔者曾试制不同比例的乳糖-微晶纤维素粉直压片剂,在溶出时发现,当微晶纤维素在70%以上时,进入液体中马上分散,而当乳糖 70%以上时,进入液体后会先膨胀,分为二层,然后才慢慢分散,而当乳糖-微晶纤维素各50%时,则是一点一点腐蚀分散,见下图。如在观察原研的溶出变化时出现以上任何一种情况,怎么做是不是了然于心?故除了溶出曲线外,观察原研的溶出外观情况亦是了解原研内在品质的途径,有必要是将整个原研的溶出情况视频录下进行对比。 

2.3 中试放大研究  

大家亦会碰到这种情况,明明实验室里做得很好的产品,在放大后往往不理想,溶出不合格,量均匀度不好等。为什么会出现这种情况?笔者认为会是以下几种原因: 

其中处方工艺无参数范围什么意思?从实验室到车间,其工艺粗放度必然会**增加,于是就需要在试验设计时确定出关键工艺参数及范围,以适应环境变动时品质质量不会发生变化。估计大家也经常收到CFDA 的发补通知,里面就提到关键工艺参数,就是 CFDA担心你工艺的“耐用性”,而我们也就是凭经验找几个工艺参数,上下浮动几个百分点完事,反正CFDA 也不会过来让你上下限度试验一次。而原研品之所以品质如此保证,正是其耐用性“超乎想象”,其关键工艺参数及范围准确反应品质的优劣,而我们仿制药,就是要精确COPY 原研的这种耐用性,才是仿制的精髓。原研药企,是经过精心设计,采用专业数据软件,经过 100~300 次不等的试验才摸索出其参数。专业数据软件如 JMP,Minitab 等,以 JMP 为例:

为寻找各工艺参数对反应百分数的影响,特设计以下5 因素 2 水平的实验,例子来源于网络。 


经JMP计算可视化结果

上图为预测刻画器,可以滑动观察到每一个因素和其它因素的交叉影响,并通过计算得出最优水平,并能给出每一水平的上下限。

如上,统计分析软件更能高效准确的得到“最想知道的结果”,尤其是试错法无法得到理想结果的情况**现出巨大优势,可以得到“最强耐用性”的工艺,准确拷贝原研工艺流程,保证药品品质。

结语:以上仅仅是逆向工程的一点皮毛,逆向工程并非新鲜事物,最先用于电子、机械,其超强应用型有目共睹,而仿制药只是其中应用之一,仿制药企业应建立起一套逆向仿制系统,其中包括辅料分析、溶出分析、粒度分析以及数据统计等,还原原研的本质,找到开发规律。

 

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